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本文摘要:

Integrated multiomic analysis reveals comprehensive tumour heterogeneity and novel immunophenotypic classification in hepatocellular carcinomas

综合的多组学分析展现了肝细胞癌中全面的肿瘤异质性和新型免疫表型分类

(2)临床实用分类可用于HCC病患者的管理和监测。

Integrated multiomic analysis reveals comprehensive tumour heterogeneity and novel immunophenotypic classification in hepatocellular carcinomas

综合的多组学分析展现了肝细胞癌中全面的肿瘤异质性和新型免疫表型分类

(2)临床实用分类可用于HCC病患者的管理和监测。

结论:HCC存在全面的肿瘤内和肿瘤间异质性。在此基础上,本研究提出了一种新的肝癌免疫表型分类方法,该方法有助于预测预后,并可为治疗方案的选择提供依据。

引导阅读设计:从8名HCC患者中收集42份样本,通过全外显子测序、RNA测序、基于质谱的蛋白组学和代谢组学、细胞计数和单细胞分析来评估肿瘤异质性。

免疫组织化学和定量聚合酶链反应证实基因表达水平。进一步使用三个独立的行和列来验证效果。

肿瘤内异质性包括肿瘤细胞异质性和微环境异质性。

由于异质性水平在基因组、转录组、蛋清物质和代谢组学的维度上是显著的,作者进一步使用细胞因子来检测微观情况的异质性。共聚集了400万个免疫细胞,获得了40个簇,表明HCC的免疫状态发生了显著变化,尤其是巨噬细胞、CD8 T细胞、调节性T细胞和B细胞。Treg细胞、Breg细胞和PD-L1-巨噬细胞与PD-1 CD8 T细胞呈正相关,它们对原始刺激的反应本质上是微弱的。PD-L1巨噬细胞与PD-1 CD4 T细胞呈正相关,而树突状细胞(DC)与CD11b CD4 T细胞和CD11b CD8 T细胞呈正相关。

这些结果表明Treg细胞、Breg细胞、树突状细胞和巨噬细胞在HCC免疫微环境的调节和治疗中起着重要作用。

摘要公布单位:浙江大学医学院等

肝细胞癌(HCC)是全世界癌症相关死亡的主要原因之一,其主要由病毒感染和肝纤维化引起。肿瘤内异质性是目前治疗对大多数类型癌症无效的主要原因之一,包括HCC。

已经有许多关于基因组、表观基因组和转录组水平上的HCC异质性的研究,但缺乏对多位点HCC的全面和多维分析。因此,有必要对不同干预水平的肝癌进行综合研究,以促进新治疗策略的发展。

(1)利用全外显子测序、RNA测序、基于质谱的蛋白组学和代谢组学,以及质谱分析技术,结果显示肿瘤细胞在各个维度上都具有显著的异质性,肿瘤微条件的免疫特性的异质性是可以接受的。

作者从8名HCC患者的21个病灶(包括1个血管血栓形成样本)中获得肿瘤样本,并使用高通量技术获得基因组、转录组、蛋白组学、代谢组学和表型(局部免疫)数据来评估肿瘤在所有维度上的异质性。

为了保证采样合理,同一区域内各种类型细胞的干扰会在最低水平上影响效果,还补充了单细胞转录组分析,比较组织和单细胞的比力与批量RNA-seq的效果。

本研究有哪些新发现?被迫调整

作者试图了解在肝癌的微观条件下构建这种特殊的局部免疫状态的潜在机制。与转录组和蛋白组相比,免疫组蛋白与代谢组学的相关性更好。

免疫细胞的分化和功效在很大程度上取决于细胞的代谢。因此,作者首先讨论了三种HCC亚型之间的代谢组学差异。HCC亚型3由于乳酸水平降低和TCA循环代谢物增加,表现出糖酵解抑制和线粒体呼吸增强。

HCC亚型2显示出增强的核苷酸生物合成活性,而亚型1的特征是增强的尿素循环。介导这些代谢过程的酶表达水平的变化与代谢物水平的变化一致。基于免疫表型分类的差异表达RNA聚类表明,场代谢调控的基因在代谢途径、氧化磷酸化、乙醛酸和二羧酸代谢以及TCA循环方面发生了显著变化,这在很大程度上与代谢组学的发现一致。

2019年6月,在《Gut》的一项研究中揭示,通过整合来自8名HCC患者的42份样本的基因组、转录组、蛋白和代谢组学,分析了细胞-细胞、亚克隆-亚克隆、病灶-病灶和患者-患者水平的异质性,显示了HCC肿瘤和肿瘤微观情况的异质性,并提出了基于肿瘤免疫的新HCC分类。这对指导HCC患者免疫治疗的选择具有重要意义。

(4)可以使用免疫组织化学

过测试两个具有明确截断值的标志物(CD45和Foxp3)简朴地归纳综合新的免疫表型分类显示预后预测的值和治疗选择的决议指导。

在可预见的未来会对临床实践发生怎样的影响?

使用CyTOF数据举行条理聚类所有肿瘤样品均凭据特定的标志基因表达水平形成三个簇三种HCC亚型出现出差别的免疫细胞谱。基于这些特征作者将HCC亚型1、2和3划分划分为免疫功效亚型、免疫缺陷亚型和免疫抑制亚型。亚型1样品显示出相对正常的T细胞浸润水平但浸润的B细胞(尤其是Breg细胞)较少。

亚型2样品的特征是淋巴细胞浸润淘汰因此DC和自然杀伤(NK)细胞的频率较高。亚型3样品显示Treg细胞、Breg细胞和M2极化巨噬细胞的频率很高所有这些都是免疫抑制细胞。与这些发现一致的是亚型3 HCC样品中包罗PD-1PD-L1Tim-3和CTLA-4的免疫抑制分子的表达水平显著上调。RNA-seq数据显示所有免疫抑制标志基因和功效基因的表达水平均被上调。

重要的是这些亚型可适用于同一患者和多患者的险些所有HCC病变提示病灶间异质性不会改变分类。

研究提要

1 肝癌异质性的综合表征

作者最后探讨了HCC的免疫表型分类是否具有临床价值。招募了30例HCC患者以确认免疫表型分类并获得了重现性效果。

为了使该系统在临床上更可行实验了许多免疫标志并发现CD45和FOXP3很有前景。qPCR分析证实了三种亚型中PTPRC(CD45)和FOXP3的特征表达水平。使用组织芯片证实CD45和Foxp3表达水平的提高划分是HCC患者总体生存的掩护性和有害因素而且这三种亚型的预后差别。

这讲明免疫表型分类是可靠的而且在临床上有价值。

2 卵白质组学分析和拷贝数改变

期刊:Gut;影响因子:19.819

图2基因组改变对RNA和卵白质水平的影响。

(C)突变、CNV及其与跨病变和肿瘤的HCC相关基因的RNA和卵白质表达的关

3 HCC患者肿瘤异质性的差别维度

4 病灶间、瘤内和瘤间异质性的比力

基于这些多组学数据作者进一步确定病灶间、病灶间/肿瘤内以及肿瘤间/患者间异质性的水平这对于开发针对HCC细胞之间绝对异质性的新型抗肿瘤计谋至关重要。基因组变异分析显示病灶内异质性水平小于病灶间/瘤内异质性水平而病灶间/瘤内异质性水平远小于病灶间/患者间异质性水平异质性。

基于差异表达RNA的聚类转录组维度上病灶内相似性纷歧定大于病灶间或肿瘤间/患者间相似性。基于差异表达的卵白质和差异代谢物的聚类分析讲明所有患者在卵白质组和代谢组方面都是独立且奇特的。

进一步的KEGG通路分析发现卵白层面结节间共有的富集通路多于转录层面讲明从转录组到卵白质组肿瘤细胞异质性是降低的然而意外的是代谢组层面共有的KEGG通路很少。这些效果讲明基因组和转录组层面肿瘤结节间异质性很大而卵白质组和代谢组层面患者特异性较大均不适互助为HCC 治疗或干预的靶点。

图4比力差别维度和差别条理上的异质性。

(A)Jaccard评分显示病变之间和患者之间的基因组差异;(B)分层聚类的所有

5 PI3K-Akt信号通路和酮体代谢与抗肿瘤免疫相关

作者使用基因组、转录组学、卵白质组学、代谢组学和免疫学分析形貌了病灶内、病灶间/瘤内和瘤内/患者间的异质性。基因组维度上SNV的数量以及插入和缺失的数量在病变之间差异很大同一肿瘤中的所有病变均具有配合的和特定的驱动突变显示了HCC希望历程中的分支进化。

在转录组方面同一肿瘤的病变中差异表达的RNA的数量相差约莫一倍且差异表达的RNA中只有一小部门被所有病变共享病变之间视察到高度的多样性。在卵白质组和代谢组尺度上在同一肿瘤的病变之间发现了显著差异浸润免疫细胞的类型在病变和肿瘤之间也显著差别。同一病变的样本中在空间上相距较远的组织中发现了相似的RNA、卵白质、代谢产物和浸润性免疫细胞讲明病灶内异质性小于病灶间异质性。

6 肝癌微情况中的局部免疫情况

效果:就损伤和肿瘤的基因组、转录组、卵白质组和代谢组而言肿瘤异质性相当大。肝癌微情况的免疫状态异质性相对较低。针对局部免疫可能是一种合适的干预措施具有平衡的精度和实用性。

通过在HCC微情况中聚集免疫细胞研究确定了具有免疫功效、免疫缺陷和免疫抑制功效的三种奇特的HCC亚型并进一步展现了差别亚型的特定代谢特征和细胞因子/趋化因子表达水平。使用免疫组织化学测定CD45和Foxp3的表达水平有助于正确分类HCC患者和预测其预后。

图5HCC病变局部免疫的详细异质性。

(A)tSNE图比力了肿瘤和正常组织的局部免疫力的差异;(B)总共判定出40个簇

7 肝细胞癌的新型免疫表型分类

(3)在HCC微情况中肿瘤细胞的PI3K-Akt信号传导和酮体代谢与CD8 + T细胞浸润有关。

图6肝细胞癌的新型免疫表型分类和差别亚型的特征。(A)凭据40个聚类对所有HCC病变举行分层聚类发生了三个显着的亚型;

8 新型免疫表型分类的基本原理

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为相识肿瘤异质性背后的潜在机制并发现肿瘤细胞与局部免疫之间的潜在关系作者整合了基因组、转录组学和代谢组学富集分析视察到两条KEGG途径(即PI3K-Akt信号传导途径酮体的合成和降解)与HCC微情况中肿瘤浸润性T细胞的品貌精密相关。

PI3K-Akt信号通路富集得分高与T细胞浸润增加有关而且到场此途径的大多数卵白质的表达水平与T细胞品貌呈显著负相关。对于酮体代谢视察到相似的发现其是HCC的特征性代谢。

这些数据提供了肿瘤异质性的分子洞察力并提出了新颖的机制肿瘤细胞通过这种机制来影响HCC的抗肿瘤免疫力。

图7三种HCC亚型之间肿瘤细胞代谢和细胞因子/趋化因子表达的差异。(A)代谢组学分析显示了差别HCC亚型中TCA循环、

9 免疫表型分类的预后作用

(2)研究发现局部免疫是治疗HCC的合适靶标并从免疫状态趋化因子/细胞因子和细胞代谢方面判定了三种具有奇特肿瘤微情况的HCC亚型。

图8新型肝癌免疫表型分类的临床价值。(A)PTPRC(CD45)和FOXP3在三种HCC亚型中的表达;(B)显示凭据标

讨 论

此外若老师或同学们有RNAseq(mRNA、lncRNA、miRNA、circRNA)或卵白质组等数据分析、绘图等问题疑问接待大家来电咨询。

(1)对HCC肿瘤异质性的全面探索为相识HCC历程和启发新型治疗计谋的开发提供了有益的资源。

目的:肝细胞癌(HCC)是异质性的尤其是在多灶性肿瘤中这降低了临床治疗的功效。

在开发新的治疗计谋时相识肿瘤异质性至关重要。然而缺乏对HCC中肿瘤异质性的全面研究而且有关肿瘤异质性的可用证据并未导致临床实践的改善。

思量到浸润的免疫细胞被趋化因子和细胞因子召募作者观察了每种HCC亚型中是否存在特征性趋化因子/细胞因子微情况。RNA-seq数据显示HCC亚型2中除CCL14(能够召募单核细胞和巨噬细胞)外所有趋化因子和细胞因子的表达水平都很是低这与其免疫缺陷性质相符。

在HCC亚型3中视察到VEGFA和许多其他编码肿瘤抑制趋化因子/细胞因子的基因的过表达。T细胞召募分子在亚型1和3中富厚与其T细胞浸润水平高一致。

因此细胞因子/趋化因子微情况的特征与每种HCC亚型的免疫状况密切相关。

思量到浸润的免疫细胞被趋化因子和细胞因子召募作者观察了每种HCC亚型中是否存在特征性趋化因子/细胞因子微情况。RNA-seq数据显示HCC亚型2中除CCL14(能够召募单核细胞和巨噬细胞)外所有趋化因子和细胞因子的表达水平都很是低这与其免疫缺陷性质相符。在HCC亚型3中视察到VEGFA和许多其他编码肿瘤抑制趋化因子/细胞因子的基因的过表达。

T细胞召募分子在亚型1和3中富厚与其T细胞浸润水平高一致。因此细胞因子/趋化因子微情况的特征与每种HCC亚型的免疫状况密切相关。

思量到浸润的免疫细胞被趋化因子和细胞因子召募作者观察了每种HCC亚型中是否存在特征性趋化因子/细胞因子微情况。RNA-seq数据显示HCC亚型2中除CCL14(能够召募单核细胞和巨噬细胞)外所有趋化因子和细胞因子的表达水平都很是低这与其免疫缺陷性质相符。

在HCC亚型3中视察到VEGFA和许多其他编码肿瘤抑制趋化因子/细胞因子的基因的过表达。T细胞召募分子在亚型1和3中富厚与其T细胞浸润水平高一致。因此细胞因子/趋化因子微情况的特征与每种HCC亚型的免疫状况密切相关。

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